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在我国，由血管栓塞引起的心脑血管疾病发病率逐年上升，且呈成年轻化趋势，该类疾病病程长、费用贵、致死致残及复发率高。目前治疗血栓性疾病的药物按照作用机制可分类为抗凝血药、溶栓药和抗血小板药，其中抗血小板药物占整个抗血栓药物市场的60%。血小板蛋白酶激活受体-1（Protease-activated receptor-1, PAR-1）是近年新发现的抗血小板药物靶点，抑制PAR-1受体能够阻断由凝血酶介导的血小板聚集和病理性血栓扩大的过程，但不会影响由TXA2和ADP参与的人体正常保护性止血过程。因此，PAR-1抑制剂具有高安全性和高效性的特点。

近期，美国默沙东公司在对从澳大利亚木兰皮中获得的天然产物喜巴辛（Himbacine）研究基础上，经结构优化最先研发出了第一个小分子PAR-1拮抗剂—抗血小板药物沃拉帕沙（Vorapaxar，商品名Zontivity）（图1）。该药物于2014年5月经美国FDA批准上市，主要用于有心脏病发作史的患者和下肢动脉栓塞的患者，并可进一步降低心脏病发作和中风的风险，临床效果明显。不足之处除了其结构复杂（具有7个手性中心）、合成路线较长（其线性合成步骤为16步）和制备成本高外，该药的生物半衰期较长（约为10～15天），当副作用发生时，没有合适的药品能够抵抗和缓解这种毒副症状，存在安全风险。

图1. 沃拉帕沙、穿心莲内酯和舒心帕沙的化学结构

近日，山东大学娄红祥教授课题组在国际主流药物化学学术期刊Journal of Medicinal Chemistry 发表文章，首次提出利用天然易得的二萜类化合物穿心莲内酯（Andrographolide）结构中手性中心的构象与沃拉帕沙结构中对应的关键手性中心构象完全一致的特点，在确保其关键手心中心构象保持不变的前提下，对其进行结构修饰与改造，借助其原有的多手性中心结构药效团，快速、高效地制备了一系列的结构新颖的沃拉帕沙类似物（图2）。该方法路线短、产率高、成本低，能够实现该类化合物的快速大规模制备。

图2. 沃拉帕沙类似物的设计策略。图片来源：J. Med. Chem.

课题组通过体外PAR-1抑制活性评价，筛选出了多种活性优良的PAR-1小分子拮抗剂，再经不断的结构优化，改善化合物的药代动力学参数和生物利用度，最终发现了具有全新结构的PAR-1小分子拮抗剂舒心帕沙（Andropaxar 39）。该化合物具有显著的PAR-1拮抗活性，体外半数抑制浓度与沃拉帕沙相当，豚鼠体内实验可显著延长凝血时间和血栓形成；口服生物利用度高达50%以上，且半衰期为3.1小时，较沃拉帕沙明显缩短，能够大幅降低引起出血风险，具有成药性高、安全性好的特点。此外，该化合物的制备路线共9步，较沃拉帕沙（16步）制备工艺有明显简化，收率明显提高（总收率为13%左右），成本显著降低，为将其开发成为以PAR-1为靶点的新型抗血小板药物奠定了坚实的基础。

该工作巧妙地借助了大宗天然产物穿心莲内酯的多手性核心骨架，通过一系列的结构改造，实现了沃拉帕沙结构复杂衍生物的快速、高效合成，并通过后续以药代动力学为指导的结构修饰，最终获得了活性显著、安全性好、成药性高的PAR-1小分子拮抗剂——舒心帕沙（Andropaxar 39）。目前，该团队正在进行新药申报的临床前研究。

该论文作者为：Jun Liu, Bin Sun, Xiaoyu Zhao, Jie Xing, Yanhui Gao, Wenqiang Chang, Jianbo Ji, Hongbo Zheng, Changyi Cui, Aiguo Ji, Hongxiang Lou

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Discovery of potent orally active protase-activated receptor 1 (PAR1) antagonist based on andrographolide

J. Med. Chem., 2017, 60, 7166-7185, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00951

导师介绍

娄红祥

http://www.x-mol.com/university/faculty/23535

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