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此前，我们以“(+)-Pancratistatins的合成：将苯当作环己三烯使用”为题介绍了美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的David Sarlah教授在J. Am. Chem. Soc. 上报道的工作。他们以苯为起始原料，实现了石蒜科生物碱(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的大规模合成（点击阅读详细）。合成过程中将苯看作环己三烯的等价物，利用三次烯烃的双官能化（反式碳胺化、反式双羟基化、顺式双羟基化）过程完成了核心骨架的构建。其中，最关键的步骤便是Ni催化的不对称去芳构化反式碳胺化反应。作者利用该方法高效地实现了苯的不对称去芳构化，进而用于合成(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin。

在这篇JACS 中，研究者并没有对合成方法学进行底物适用范围的考察。鉴于该反应在构建胺类结构中的重要性，随后他们试图将该方法发展为一种普适的去芳构化反式碳胺化反应。但在此前的工作中，反应需要使用对空气敏感的Ni(cod)₂作为催化剂前体，在实际操作中限制较多。最近，作者尝试对反应条件进一步优化，发现可以使用空气中稳定存在的Ni(acac)₂代替Ni(cod)₂，而且在更低负载量催化剂的作用下，反应仍旧可以顺利地进行。继合成研究相关的JACS 文章后，他们利用其中的关键反应又发表了一篇方法学的JACS。

图1. David Sarlah教授报道的去芳构化反式碳胺化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该工作中反应的条件与之前的报道类似，苯与MTAD在可见光的作用下先发生[4+2]反应，随后在Ni催化剂的条件下与格氏试剂作用形成反式碳胺化的产物。不同之处在于，之前发展的反应中需要使用10 mol%的Ni(cod)₂作为Ni催化剂前体，新工作中使用1.5 mol%的Ni(acac)₂代替对空气敏感的Ni(cod)₂，最终以70%的产率及97:3的对映选择性得到最优条件。在该反应条件下，作者对底物的适用范围进行了考察，首先探究不同格氏试剂的反应活性。研究表明，不同取代基修饰的芳基格氏试剂参与反应时均取得了良好的结果，卤素、OMe、NMe₂等官能团都可以与该反应很好地兼容。此外，烯基格氏试剂也可以顺利地参与反应。作者还对生成2a与2k的反应进行了克量级扩大规模的研究，均以良好的产率与对映选择性得到相应的产物。

图2. 反应条件的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图3. 格氏试剂适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者进一步对芳香烃的底物适用范围进行了考察。遗憾的是，不同取代基修饰的苯以及萘、喹啉等多环底物参与反应时产率均出现了不同程度的下降。此时反应的配体需要替换为1,1'-双（二苯基膦）二茂铁。

图4. 芳香烃底物的适用范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证明该方法的实用性，作者还对反式碳胺化反应的产物2a和2o进行了多种转化，2a可以通过双烯氢化并将尿唑转化为游离的胺得到化合物4，也可以在单线态氧气的作用下发生包含杂原子的Diels-Alder反应、内过氧化物还原及尿唑裂解得到四取代的氨基环己醇，还可以通过与MTAD发生[4+2]环加成、双尿唑裂解及N-N键还原得到三胺化合物6。2o同样可以通过不同的化学转化得到产物7、8和9。

图5. 产物2a和2o的衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

David Sarlah教授基于此前对(+)-pancratistatin和(+)-7-deoxypancratistatin的合成研究，将其中的关键反应步骤——苯的不对称去芳构化做进一步优化，发展了高立体选择性的反式碳胺化反应。该方法同样为复杂分子的逆合成分析提供了重要的思路，有望在其他天然产物、药物分子的合成中得到更为广泛的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Nickel-Catalyzed Dearomative trans-1,2-Carboamination

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b01726

导师介绍

David Sarlah

http://www.x-mol.com/university/faculty/203

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