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醛基是有机合成中最重要的官能团之一、有机合成中常见的合成中间体，在药物合成、精细化工、农药等诸多领域具有广泛的应用。在此用一些简单的数字来说明醛在有机合成和生活中的重要性。Jie Jack Li收集的331个《人名反应》（第三版）中，有17个与合成醛有关，43个使用醛作为反应原料，目前工业界合成规模最大的均相催化反应就是过渡金属催化的氢甲酰化反应（也叫Roelen氢甲酰化（oxo synthesis）），年产量超过一千万吨。醛基化合物的衍生产品与日常生活紧密相关，人们吃的药、住的房子、开的汽车等许多产品可通过醛类化合物作为原料得到，例如家用轿车每辆中需使用平均7.5公斤的醛类产品。因此合成醛类化合物是有机合成中一个重要的课题。

一百多年来，有机合成化学家一直在发展绿色高效的方法合成芳香醛和烯醛。经典的方法包括Reimer–Tiemann、Vielsmeier–Haack、Gattermann—Koch和Duff等反应，这类方法原子经济性差、步骤繁琐，从而影响其大规模的工业化应用。近年来，研究主要集中在设计更加高效、原子经济的催化醛基化反应，这类反应通常需要使用贵金属钯、铑等作为催化剂，高压剧毒的一氧化碳作为醛基来源以及较高的反应温度，而且还需使用活性较高但价格相对高昂的芳基碘和溴化物。以上缺点导致该类反应在工业生产成本相对较高。

最近，美国新墨西哥大学和华东理工大学的王卫研究团队致力于研究更加廉价的催化反应来合成醛类化合物，成功设计了利用廉价商业化的的六水合氯化镍作为催化剂，廉价易得的有机染料4CzIPN作为光敏剂，二乙氧基乙酸作为醛基来源，在可见光的照射下就可以得到醛基化的芳基氯化物、溴化物和三氟甲磺酸酯（图1）（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 1500）。

图1. 二乙氧基乙酸作为醛基来源，镍-可见光有机染料共催化芳基卤化物、三氟甲磺酸酯和乙烯基溴化物的醛基化反应

该研究团队还在Angewandte Chemie International Edition 上首次报道了无金属参与的简单二级芳香胺作为催化剂催化芳基及乙烯基硼酸的甲酰化反应（图2）（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 8201，点击阅读详细）。基于该课题组以往在有机催化反应研究中的经验，他们通过研究已知的反应，开发其新活性，成功地设计了一种新型的二级胺催化芳基及乙烯基硼酸的甲酰化反应。二级胺、硼酸和乙醛酸三组分反应原位可以生成Petasis反应的氨基酸中间体，他们对该中间体的氧化-还原性质进行研究和理解，巧妙设计了含芳香胺的氨基酸中间体自发被空气中的氧气经过单电子氧化脱羧形成亚胺，随后亚胺水解得到醛，并释放出二级芳香胺，使之从反应物变为催化剂。该新颖的甲酰化反应条件非常温和，仅使用空气作为氧化剂，可以兼容多种官能团，包括金属催化甲酰胺化不能兼容的卤素与三氟甲氧基等。而使用基本的化工原料乙醛酸作为甲酰化来源，可以避免使用一氧化碳剧毒易燃气体。该反应为硼酸化合物的甲酰化和复杂芳香醛及烯醛的合成提供了一条高效实用的合成途径。

图2. 二级胺催化的芳基及乙烯基硼酸的甲酰化反应

目前获得醛类化合物最重要的方式为氢甲酰化烯烃。氢甲酰化反应也称羰基合成，是工业上利用烯烃、氢气及一氧化碳在高压（10-100 atm）加热（40-200 ℃）和过渡金属（钴、铑、铱、钯）催化下制备醛类化合物的方法。反应的净结果是醛基和氢分别加成到烯烃双键的两端，生成增加一个碳的醛的两种异构体混合物。该方法首先由Otto Roelen发现，在化学工业中具有广泛的应用，每年超过千万吨级的醛类化合物使用该方法进行生产。但该类方法也具有一定的局限性：（1）一氧化碳与氢气混合气作为羰基来源，由于一氧化碳与氢气的混合气具有剧毒、易燃、不易储存和运输等缺点，加上其反应条件苛刻，对反应的设备要求较高，一定程度上限制了这类反应的深入研究和开发；（2）贵重金属（例如铑、铱、钯）和复杂配体的使用大大提高了生产的成本；（3）产物往往生成区域异构的醛类混合物，由于该类反应是碳正离子参与的反应，主要产物为马式加成产物，因此使用传统的贵金属催化氢甲酰化方法在合成芳基烯烃的反马式加成产物时具有很大困难。

为了解决以上问题，发展一种全新的氢甲酰化催化模式十分必要。众所周知，自由基对烯烃的加成符合反马式规则，但自由基参与的烯烃反应非常容易发生聚合副反应。最近，王卫教授基于该课题组此前对甲酰化芳基卤化物的研究，提出了一种新型的可见光氧化还原催化氢甲酰化烯烃的方法（图3）。

图3. 有机分子催化高化学与区域选择性的氢甲酰化反应

该反应使用廉价易得的有机染料4CzIPN作为光敏剂、二乙氧基乙酸作为氢甲酰化来源，在可见光的照射下就可以对芳基烯烃进行氢甲酰化。该方法底物适用范围广、产率高，无需使用剧毒易爆的一氧化碳、氢气混合气，反应条件温和。值得注意的是，自由基引发的聚合反应得到了很好的控制，反应只产生反马氏加成的产物直链醛。作者第一次实现了对芳基烯烃的选择性反应，脂肪族烯烃不参与反应，为氢甲酰化复杂的底物提供了一条高效的途径（图3）。由于反应无需使用过渡金属催化剂和配体，借助流动化学的方式，该反应很容易投入工业化生产，具有潜在的工业化应用前景。该成果发表在Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9799），文章的第一作者是博士研究生黄河。该成果同时也被Synfacts 作为亮点文章评论（Synfacts, 2017, 13, 1089）。

该论文作者为：He Huang, Chenguang Yu, Yueteng Zhang, Yongqiang Zhang, Patrick S. Mariano, Wei Wang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Chemo- and Regioselective Organo-Photoredox Catalyzed Hydroformylation of Styrenes via a Radical Pathway

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9799-9802, DOI: 10.1021/jacs.7b05082

研究团队简介

王卫教授现任美国新墨西哥大学（University of New Mexico）化学与化学生物学系终身教授，华东理工大学肿瘤与病毒药物研究所所长，教授、博士生导师，中组部首批“千人计划”特聘专家；研究方向包括有机催化合成新方法学的开发、抗耐药性肿瘤与病毒的新药研发、荧光探针在诊疗中的应用及时空化学手段在化学与合成生物学中的应用。迄今为止，王卫教授在Nat. Commun.、Nat. Mol. Biol.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Biol. Chem.等杂志上发表论文220余篇、专著1本和章节16篇，H-index为62，国内外专利6项。开发的手性吡咯烷磺酰胺类催化剂已成功转让给美国Aldrich Chemical公司，研发的新型抗癌药物转让给美国Andaman Therapeutics，目前正开展临床试验，有望成为用于治疗乳腺癌、肺癌、白血病和前列腺癌的抗癌新药。

http://www.x-mol.com/university/faculty/17845

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