烯烃的催化氧化氰基化反应

美国斯克利普斯研究所的Keary M. Engle教授团队以均相的CuOTf•PhMe作为催化剂、亲电氟化试剂Selectfluor作为氧化剂，实现了铜催化烯烃的区域选择性氧化氰基化反应，高效构建了现有方法难以实现的支链烯基腈结构。

Sat Jul 21 00:00:00 CST 2018 X一MOL资讯

‍‍‍

烯烃是有机合成中一类廉价且应用非常广泛的合成砌块之一。由于烯烃具有独特的反应活性，人们发展了许多烯烃的官能化反应用于合成其它的烯烃衍生物。尽管烯烃被认为是最普通的合成子之一，但区域选择性的烯烃官能化仍然具有挑战性。烯基腈类结构在材料和药物分子中都具有非常重要的作用。烯基腈类化合物是一类具有两个潜在反应位点的双亲电试剂，氰基基团是许多其他官能团如酸、醛、酮、胺等的前体，烯烃的β位由于存在极化作用，可以与许多亲核试剂进行反应。烯基腈类化合物丰富的化学性质激发了众多化学家寻找其合成的方法，这些方法包括Wittig/Horner–Wadsworth–Emmons反应、Peterson反应等等。然而反应需要强碱的参与，底物的适用范围非常有限。人们还发展了烯烃、炔烃及其它前体参与的催化反应来合成该类化合物，但该类方法的区域选择性较差。

最近，美国斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Keary M. Engle教授团队以均相的CuOTf•PhMe作为催化剂、亲电氟化试剂Selectfluor作为氧化剂，实现了铜催化烯烃的区域选择性氧化氰基化反应，高效构建了现有方法难以实现的支链烯基腈结构。作者设想反应的机理如图1C所示，铜催化剂可通过双电子或单电子转移两条不同的路径参与催化反应。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 烯烃的氧化氰基化反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择烯烃1a作为模板底物，Selectfluor作为氧化剂对反应条件进行优化。他们筛选了一系列铜催化剂和配体，最终权衡产率，(CuOTf)₂•PhMe/L1是最佳的催化体系，反应能以73%的分离产率得到产物4a。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了探究，首先考察了非共轭的末端烯烃。末端烯烃的R取代基对反应影响很小，不管R是邻苯二甲酰亚胺取代基，还是卤素取代基、酯基和酰胺取代基等，反应都能以中等到良好的产率得到产物4a-4o。作者接着考察了R为芳基取代基时的反应情况，总体来说，芳基烯烃的产率略低于非共轭的烯烃，产物4q是合成布洛芬非常重要的中间体。为了证明反应体系的普适性，作者还考察了一些结构更加复杂的底物，有一些还是生物活性相关的分子，此类化合物也能很好地适用于该反应体系，以中等的产率得到氰基化的产物。

图3. 末端烯烃底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接着考察了内烯烃底物的适用范围和区域选择性。反应基本上都能以中等的产率得到目标产物，区域选择性最高可达到>20:1。

图4. 内烯烃底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者还选择产物4j进行了一系列的衍生化实验。化合物4j在酸性条件下能以62%的产率水解为羧酸5a（药物试剂acetorphan的重要合成中间体），也可在DIBAL-H的作用下还原为醛5b。4j还可以还原为5c或氧化为酰胺5d，在酸性的乙醇溶液中能以55%的产率转化为酯5e。此外，4j也可参与Diels–Alder反应合成化合物5f，作为亲电试剂时，在Baran发展的镍催化Giese反应的条件下可得到化合物5g。作者接着比较了化合物4y与以蛋白质为靶点的丙烯酰胺6、氯乙酰胺7的活性差异，最终结果表明，烯基腈化合物4y是一类以蛋白质为靶点、活性更高的化合物。